故事一：在王安旭（江华饰）的巧妙迎合下，他为皇后（未提及）画出烟花图，赢得欢心。然而，王安旭夫人楚惠（潘仪君饰）疑虑丫鬟勾引丈夫，设计让丫鬟离开，丫鬟却不幸自尽。楚惠疑神疑鬼，王家怪事不断。史逸明（西域归来）带回人皮，王安旭为其画像。楚慧表妹明霞公主（远嫁塞外）心情低落，安旭画出画像让她开心。不料，史逸明发现画中人活生生出现，随后王家暗香阁住进了小梅（戏子），实为亡妻化身，复仇而来。王安旭在楚慧的帮助下，试图烧死梅三娘，但被救走，最终张道长收服梅三娘，安旭心被掏，剧情复杂。
故事二：痴儿元丰（林志颖饰）被小狐妖小翠（李冰冰饰）救下，小翠嫁给他以报恩。元丰因戏耍而误入蛇妖（蒋欣饰）的圈套，后中毒，小翠被救后变得沉默。蛇妖想利用夜明珠，元丰和小翠合力对抗，最终雷神（追踪夜明珠）出现，蛇妖被杀，元丰恢复痴傻。小翠与灵狐修炼时，元丰欲剿灭她们，但最终被感动，恢复原状。
故事三：孙子楚（袁弘饰）因六指和兽医技能被称为“孙痴”，父母担忧其婚事。赵阿宝（杨丞琳饰）貌美，柴少安（张达明饰）因势利争夺，赵翁以阿宝择偶严苛。子楚遇见阿宝，心生爱慕，后得知阿宝有怪病，子楚附身鹦鹉调查真相，鹦鹉牺牲救他。经过曲折，子楚与阿宝终成眷属，少安与苗婆婆设下阴谋，但皆被破解，子楚通过努力赢得阿宝的爱。
故事四：白松龄（冤死）案中，朱尔旦（王禄江饰）因曾救护陆判（李立群饰）而成为试验对象。朱尔旦被赋予智慧，但妻子被杀，小曼（胡可饰）死不瞑目，白扬（黄晓明饰）发誓考取功名救妻。陆判助朱尔旦，小曼被移花接木，白扬找陆判复仇，历经磨难，白扬和小曼在众鬼帮助下逃离地狱，后大闹冥府。
故事五：望三（TAE饰）在别苑救春花（丫鬟），被群鬼接纳，但因文武状元相亲事件，小谢（唐宁饰）爱意被误解。望三被诬陷毒死春花，田道士用法术救活春花，揭露真相。小谢与望三情感纠葛，秋容（霍思燕饰）让望三离开，后望三病愈，秋容灰飞烟灭。
故事六：宁采臣（胡歌饰）与小倩（杨幂饰）在兰若寺相遇，小倩被燕赤霞（道长）驱逐，宁采臣寻找陈三泰无果。小倩与姥姥（杨明娜饰）的矛盾升级，宁采臣得知小倩为妖后仍深爱她，最终小倩为救宁采臣牺牲，黑山老妖被歼灭。
《新聊斋志异》由清代著名小说《聊斋志异》神鬼故事改编而成的古装神怪电视剧，由六个最具代表性的故事单元构成：分别为《画皮》（曾黎、江华主演）、《小翠》（林志颖、李冰冰主演）、《阿宝》（袁弘、杨丞琳主演）、《陆判》（黄晓明、胡可主演）、《小谢》（TAE、唐宁主演）、《小倩》（胡歌、杨幂主演），各有不同的特色与风格。本剧拍摄于2005年，同年在内地各大电视台播出。