根据生物-心理-社会模式，生物学因素、心理学因素、社会因素都不同程度地影响到抑郁症的发病和病情的发展。另一种理论——素质-应激模式则认为抑郁症是患者的既有易感性（素质）被生活中的应激事件激活。患者的这种易感性可以是由于遗传所造成的，从而涉及到先天与后天的相互作用，或者是一种图式，患者在儿时通过学习所得到的特定认知模式。以上这两种互动模式都得到了实验的支持。例如，新西兰的研究人员采用预测法研究抑郁症。实验中研究人员长时间跟踪一群原本健康的人，并记录与抑郁症有关的情况。最终研究人员得出结论，人体内5-羟色胺转运体（5-HTT）基因影响到人们是否在应对应激事件时持续体验到抑郁。他们特别指出：抑郁症更容易发生在有一个或二个5-羟色胺转运体的短等位基因的人身上。
一项瑞典的研究估计了抑郁症的遗传几率，对女性来说大约为40%，对男性约为30%。演化心理学家认为使人们患抑郁症的基因早已存在于自然选择的历史中。如果患者长期服用精神类药物，例如长期使用镇静剂和安眠药，也会产生类似于重性抑郁障碍的症状。这些症状是由药物的副作用或者药物的戒断反应引起的，被称为与物质有关的心境障碍而不属于重性抑郁障碍。 单胺假说
研究人员发现，大多数已知的抗抑郁药会增加一种或多种单胺类神经递质在脑内的水平。单胺类神经递质包括：5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。抗抑郁药会提高这些物质在大脑神经元之间（突触）的水平。也有一些药物直接影响神经元之间的感受器，从而起到相同的作用。
研究人员认为，在单胺类神经递质中，5-羟色胺被用来调节其他神经递质系统，5-羟色胺活性降低会导致这些系统处于失调状态，因此当5-羟色胺水平降低时，会造成去甲肾上腺素水平降低，而去甲肾上腺素水平降低会使人产生抑郁的感觉（“允许性假说”）。已经观察到一些已知的抗抑郁药会直接提高去甲肾上腺素水平，其他一些抗抑郁药物会提高多巴胺的水平。根据以上观察结果，研究人员提出了单胺假说(Monoamine Hypothesis)，按当时刚提出的说法就是：“一种神经递质的减少对应着一些抑郁症的症状，即去甲肾上腺素可能与人的警觉和能量有关，同时也与焦虑、注意力和对生活的兴趣有关；（缺乏）5-羟色胺则对应焦虑、强迫观念和行为；多巴胺对应注意力、积极性、愉悦和奖赏机制，同时也与患者对生活的兴趣有关。”这种假说的支持者提出：患者应当针对最突出的症状选择有特殊机理的抗抑郁药，即焦虑与暴躁的病人应该选择选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或者去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs），感到能量丧失和生活无趣的病人应选择能提高多巴胺和去甲肾上腺素水平的药物。
一个神经元的轴突和另一个神经元的树突之间的突触示意图。突触是神经元之间一种特殊的间隙。动作电位到达轴突的终端触发化学信息包——神经递质的释放。这些神经递质扩散穿过突触的间隙到达临近树突的受体，引发突触后电位。电位一旦释放神经递质会被迅速代谢或者被泵回收。抗抑郁药会影响这些过程以改善抑郁症状。
在过去的20年里，单胺假说的局限性越来越突出。它无法对以下观察到的各种现象提供充分的解释：人们早就知道噻萘普汀和奥匹哌醇有抗抑郁作用，但是前一种药物属于单胺类神经递质回收增强剂（会降低单胺类神经递质的水平），而后者对单胺类神经递质系统无影响。一些药物会减少单胺类神经递质，但是这类药物并没有在健康人身上造成抑郁症，也没有恶化抑郁症患者的病情。这些观察结果使得单胺假说在精神病学领域内受到质疑。尽管如此，抗抑郁药确实需要完整的单胺类神经递质系统来取得临床效果。
其他理论
核磁共振扫描显示患者的大脑与健康人的大脑结构有所不同。尽管结论有矛盾之处，元分析显示有足够的证据表明患者脑内海马体体积减小，脑部高信号异常增加。这些高信号与晚年发病有关，这一观察结论促进了血管性抑郁的相关理论的发展。
重性抑郁障碍可能与海马体（大脑中的情绪与记忆中心）的神经发生有关。有些患者身的海马体神经元减少，这有可能造成了记忆力受损和心境抑郁。抗抑郁药物会通过提高5-羟色胺在脑内的水平，可能由此刺激了神经发生，导致海马体的质量增加并最终可能使患者恢复正常的心境与记忆力。抑郁症与大脑内的前扣带皮层中调整情绪的区域也有类似关系。脑源性神经营养因子（BDNF）是负责神经发生的神经营养因子之一。与健康人相比，抑郁症患者血浆中的脑源性神经营养因子急剧减少（减少超过三倍），抗抑郁药能提高这种营养因子的血浓度，从而有助患者康复。尽管这种现象也在许多其他精神障碍中被发现，但是有证据表明脑源性神经营养因子与抑郁症的发作和抗抑郁药的机理有关。
重性抑郁障碍可能还与过分活跃的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）有关。患者HPA轴的活动与神经-内分泌系统对应激的反应类似。研究显示患者的皮质醇水平上升、脑垂体和肾上腺增大，提示内分泌系统的紊乱可能在包括重性抑郁障碍在内的一些精神障碍中扮演了一定的角色。下丘脑对促肾上腺皮质释放激素的过多释放被认为导致了这种现象，并且与认知和觉醒有关的症状有联系。
抑郁症可能和大脑中控制睡眠觉醒周期的机制有关。
重性抑郁障碍可能与不正常的昼夜节律（生物钟）有关。例如，患者更快达到快速动眼期（梦发生在快速动眼期）并且更强烈。快速动眼期必须在脑干中的5-羟色胺水平降低时才能达到，并受到能提高脑干中5-羟色胺水平的化合物（例如抗抑郁药）的影响。总体上，5-羟色胺系统在睡眠时最不活跃，在清醒时最活跃。睡眠剥夺导致的长时间清醒会激活5-羟色胺能神经元，造成与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂之类的抗抑郁药相似的疗效。在一晚上的睡眠剥夺之后患者可能感到情绪明显变得轻松。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能依靠增加中枢神经5-羟色胺能传导来取得疗效，这个系统也与睡眠觉醒周期有关。
关于光照疗法对季节性情绪失调的疗效的研究提示光照剥夺与5-羟色胺能系统活动降低和睡眠周期异常（特别是失眠）有关。光照使得5-羟色胺系统，这一在抑郁症中可能扮演着重要角色的系统的作用增强。睡眠剥夺与光照疗法以及抗抑郁药都针对相同的脑源性神经营养因子和脑部区域。现在这些疗法已被用在临床治疗当中。光照疗法、睡眠剥夺和睡眠时间移置（睡眠周期提前疗法）被联合应用来快速打破住院患者的深度抑郁。
抑郁发作的风险在青春期之后和怀孕期间增加，而在更年期之后降低提示高雌激素水平可能与抑郁症有关。相反地，经期前和产后的低雌激素水平也与抑郁发作的风险增加有关。尽管一些规模较小的试验显示雌激素的运用有希望预防或治疗抑郁症，但是这种疗法的运用尚在研究之中，其疗效的证据依然不充足。雌激素替代疗法对改善更年期的心境有效，但是否仅仅是更年期症状有所改善还有待观察。
其他研究发现一些与细胞功能有关的物质：细胞因子和必要的营养素可能与抑郁症有关。重性抑郁障碍患者的症状和病态行为（当免疫系统在抗击感染时的身体反应）很相似。这增大了抑郁症是一种异常病态行为的可能性，这种行为由细胞因子非正常循环所造成。缺乏一些特定的营养，特别是钴胺素和叶酸也与抑郁症有关。其他营养素，例如铜和镁以及维生素A也与抑郁症有一定的关系。 人格与人格发展的许多方面构成了抑郁的发作与持续。抑郁发作与负面事件之间有直接联系，受个人的性格所影响、应对负面事件的方式可能与他们的抑郁发作有关。低自尊心、自暴自弃或者歪曲的认识可能与抑郁症有关。抑郁症在笃信宗教的人身上更不容易发生并且更容易消除。哪些心理因素造成了抑郁症或者对抑郁症造成影响现在还不是完全清楚，但是纠正思维模式后患者的心境与自尊心都会改善。
美国心理学家艾伦·贝克（Aaron T. Beck）于20世纪60年代初发展了现在被称为抑郁的认知模式的理论。他主张三个观念引起了抑郁症：一、认知三合一模式——关于自己，关于周围世界，关于自己的未来的消极认知；二、反复的消极认知模式或图式；三、歪曲的信息处理。根据这一理论，他发展了系统化的治疗方法——认知行为疗法（CBT）。而根据美国心理学家马汀·塞利格曼（Martin Seligman），人类的抑郁症状与实验室动物的习得性失助类似。
患者经常因为消极的事件而责怪自己；与之对应的是，1993年一项针对因抑郁症住院的青少年的研究显示即使事情有积极的结果他们也并不感到满意，这显示出典型的抑郁素质或悲观主义。根据加拿大心理-社会心理学家阿尔伯特·班杜拉（Albert Bandura）的社会学习理论：基于失败的经历、对失败的社会模型的观察、缺乏社会支持和他们自己的身体和情感状态（包括紧张和压力），抑郁症患者对自己产生消极的认识。这造成了消极的自我概念和自我效能感的缺失，即患者不相信他们能对事物产生影响或者达成目标。
一项女性抑郁症的调查显示，心理易感因素——例如早年丧失母亲、缺乏值得信任的关系、负责照看更年幼的孩子以及失业可以和生活紧张性刺激互相影响增加患抑郁症的风险。对于老年人，易感因素往往是健康问题、与子女或配偶转换角色（由照顾者变为被照顾者）、重要伙伴的逝世、因朋友的健康问题所造成的社会关系改变等。
精神分析学、存在主义心理学、人本主义心理学也有关于抑郁症本质的理论。根据奥地利精神病专家西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）的经典精神分析理论，抑郁症，或精神忧郁症，可能与人际关系丧失和早年经历有关。存在主义心理学家则把抑郁症与现时存在意义和未来愿景的缺失相联系。存在主义心理学的奠基人——美国心理学家亚伯拉罕·马斯洛（Abraham Maslow）则认为当人们无法满足需求或者自我实现以认识到自己的潜力时，抑郁症可能发作。 贫穷和与社会孤立通常会提高患精神问题的风险。儿时遭受虐待（身体、情感、性或者被忽视）会提高今后患抑郁障碍的风险；家庭功能受损，例如父母（尤其是母亲）患抑郁症、严重的夫妻冲突或离婚、失去双亲或者其他使家庭功能受损的情况都是患病的风险因素。在成年以后，生活应激事件与重性抑郁发作有很强的联系。尤其第一次发作比复发更容易由生活应激事件引发。
是缺乏社会支持造成了应激事件增加进而引发抑郁症，或者是社会支持的缺乏直接引发抑郁症，生活应激事件与社会支持之间的关系尚有争议。犯罪或违禁药物造成的不和谐的邻里关系是发病的危险因素，而融洽宜人的邻里关系则是防止抑郁症的保护因素。尽管各种各样的因素交错混杂，但是恶劣的工作条件，特别是费力且只有很少的自主决定权的工作，可能与抑郁症有关。
