在永乐中期以后，内阁的职权逐渐增强，开始管理六部尚书，扮演起皇帝最重要的幕僚和决策角色。这一时期的后明宣宗朱瞻基时期，内阁权力进一步上升，形成了一套更为严密的政务流程。全国的奏章，包括民间百姓的建议，首先由通政使司汇总，随后司礼监呈递给皇帝审阅，再转交给内阁进行初步处理意见的草拟。接着，司礼监将这些意见呈报给皇上批准，最后由六科进行校对后执行。
1425年，明仁宗朱高炽时期，杨士奇、杨荣等旧臣因其在东宫的资历而得以提升，杨士奇成为礼部侍郎兼华盖殿大学士，杨荣则为太常卿兼谨身殿大学士，尽管在内阁任职，他们的尚书头衔仍具有更高的地位。这标志着内阁权力的显著增强，开始受到朝廷的重视。
明代宗朱祁钰的景泰年间，王文以左都御史身份进入内阁，进一步加强了内阁的地位，诰敕房和制敕房设置了中书舍人，六部开始接受内阁的指导。即使在明英宗朱祁镇正统末期权力有所起伏，但到了成化年和弘治时期，内阁已经稳固地作为文官政府的代表，与皇权形成抗衡。
正德年间，虽然明武宗朱厚照的行为常常被视为荒谬，但有杨廷和等阁老的支持，国家并未陷入大乱。而到了明世宗朱厚熜的嘉靖时期，大学士的地位进一步提升，华盖殿改名为中极殿，谨身殿改为建极殿，大学士在朝会中的位置甚至超越了六部尚书，权力实质上等同于宰相。在嘉靖二十一年，严嵩任武英殿大学士后，内阁权力达到了前所未有的高度，与古代宰相的地位相当，完全掌控了朝政。
明朝内阁制度是在明朝永乐时期建立的。内阁制在最初的时候只是皇帝秘书性质的机构，但很快到了大明宣德朝时期权力开始上升（三杨辅政），虽有大明正统朝末年的反复，但到了大明成化、弘治朝之际，内阁制已经成为足以对抗皇权的文官政府代表。大明正德朝浪漫好战，却因为有杨廷和等阁老主撑内阁未成大乱，经过大明嘉靖、隆庆朝的发展，大明万历朝早期应该是内阁权力极盛的时期，张居正改革让内阁成为政府运转的中枢，而内阁首辅变成为实际上的宰相。