TYK2别构抑制剂deucravacitinib的药物设计

Question

如题所述

Answer 1

深入探索：TYK2别构抑制剂deucravacitinib的精准设计与突破

在炎症与免疫疾病的治疗领域，JAK家族的非受体酪氨酸激酶如TYK2，因其在细胞因子信号传导中的关键作用，成为潜在的治疗靶点。然而，JAK1、JAK2和TYK2间的高度同源性使得选择性抑制成为挑战。以往的JAK抑制剂，如baricitinib和upadacitinib，尽管展示了治疗潜力，却因缺乏特异性而面临不良副作用风险。TYK2的独特性在于其JH2结构域，它与JH1结构域的差异为药物设计提供了契机。

deucravacitinib，这款BMS公司研发的首款TYK2别构抑制剂，是银屑病治疗领域的一大革新。银屑病，全球影响近750万人，其中中重度患者尤为需要全身治疗。deucravacitinib通过与TYK2的JH2结构域精确结合，调控其与JH1的抑制性相互作用，从而抑制TYK2及其下游信号传导路径的激活，对斑块型银屑病的治疗效果显著。

药物设计过程中，科研人员经过高通量筛选，首先发现分子1，虽然显示出优异的活性，但对JAK家族的非特异性成为瓶颈。通过结构优化，科研人员逐一攻克：C3区的甲基化显著提高了选择性，C4区的甲氧基替换降低了对hERG通道蛋白的风险，C6区的环丙基替换则降低了心脏毒性。氘代甲酰胺的使用进一步保障了代谢稳定性，而pyridazine的引入则增强了药物的生物利用度。

图1：deucravacitinib的药物设计策略犹如精密的艺术，每一步都瞄准了TYK2的独特结构，以实现高度选择性和卓越的治疗效果。这一创新设计的成功，为研发针对自身免疫疾病的高特异性药物提供了新的思路。

参考文献：[1] R. Moslin等，“N-甲基烟酰胺和N-甲基吡啶-3-羧酸胺伪激酶域配体作为高度选择性TYK2（TYK2）别构抑制剂的识别”。J. Med. Chem. 2019, 62, 8953-8972。

[2] S. Wrobleski等，“高度选择性抑制TYK2（TYK2）用于治疗自身免疫疾病：BMS-986165的发现”。J. Med. Chem. 2019, 62, 8973-8995。