第1个回答 2013-07-25
抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物,是在致病菌、被感染机体和药物性能三者之间相互制约关系下不断发展的。其中,β-内酰胺类抗生素是医学及兽医学上使用最早、用量最大的一类抗生素。
一、β-内酰胺类抗生素概述
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。1929年,青霉素被作为第一个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年,头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中,均含有β-内酰胺环,因此它们成为β-内酰胺类的代表药物。20世纪的六、七十年代,分别发展了以6-氨基青霉烷酸及7-氨基头孢烷酸为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后,诺卡杀菌素,克拉维酸(棒酸),硫霉素等相继被发现。在此基础上,分别发展了单环一β丙酰胺类、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。
β-内酰胺抗生素(除诺卡霉素A外)都有一个四元的β-内酰胺环。其共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上(2或3位)连有一个羧基,另一个特征是青霉素、头孢菌素、诺卡菌素的β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基。β-内酰胺环上的氢,头孢霉素C7上的甲氧基和青霉素的羧基都用α表示,C8(青霉素)和C7(头孢菌素等)的酰胺基团用β表示。近年来,β-内酰胺抗生素进展迅速,除青霉素(Ⅰ)与头孢菌素(Ⅱ)之外,相继出现了在分子中具有碳青霉烯-2(Ⅲ)、青霉烯(Ⅳ)、氧青霉烷(Ⅴ)和单环β-内酰胺(Ⅵ)等新的天然抗生素。
β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,而动物细胞无胞壁,故对人体及动物安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确、可改造性大,因而得到大量开发应用,并在今后相当时期内,仍将是抗生素发展的主流。本回答被网友采纳
第2个回答 2013-07-25
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构,特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
一、抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性
(一)抗菌作用机制
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似,都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解(胞壁粘肽合成过程见三十七章)。除此之外,对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性,缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁,不受β-内酰胺类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位,PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同,但分类学上相近的细菌,其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs,PBP1A,PBP1B与细菌延长有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力,可使细菌生长繁殖和延伸受抑制,并溶解死亡,PBP2与细管形状有关,美西林、棒酸与硫霉素(亚胺培南)能选择性地与其结合,使细菌形成大圆形细胞,对渗透压稳定,可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同,但量少,与中隔形成,细菌分裂有关,多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和(或)PBP3结合,形成丝状体和球形体,使细菌发生变形萎缩,逐渐溶解死亡。PBP1,2,3是细菌存活、生长繁殖所必需,PBP4,5,6;与羧肽酶活性有关,对细菌生存繁殖无重要性,抗生素与之结合后,对细菌无影响。
图38-1 大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用
(二)影响β-内酰胺类抗菌作用素
革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大,β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素:①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的难易;②对β-内酰胺酶(第二道酶水解屏障)的稳定性;③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。根据这些因素,目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型(见图38-2)。
图38-2 革兰阳性与阴性菌的结构及β内酰胺类药的穿透情况及其对β-内酰胺酶与胞壁合成酶(PBPs)的关系示意图
Ⅰ类为青霉素及口服青霉素V易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层,但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜,因而属窄谱的仅对革兰阳性菌有效。Ⅱ类包括有氨苄西林、羧苄西林、酰脲类青霉素、亚胺培南及若干头孢菌素,能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层,对革兰阴性菌的外膜透过性则很好,因而是广谱抗菌药物。Ⅲ类为青霉素等容易被革兰阳性菌的胞外β-内酰胺酶即青霉素酶破坏灭活的青霉素类,对产酶菌往往表现明显的耐药性。Ⅳ类为异恶唑类青霉素、头孢菌素一、二代及亚胺培南等对青霉素酶稳定,对革兰阳性的产酶菌有效,但对染色体突变而改变的PBPs结构,可使药物与PBPs的亲和力下降或消失,因而无效。Ⅴ类包括酰脲类青霉素(阿洛西林与美洛西林等)、羧苄青霉素及头孢菌素一、二代,当胞膜外间隙的β-内酰胺酶少量存在时有抗菌效果,大量酶存在时,则被破坏而无效。Ⅵ类包括第三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等对β-内酰胺酶十分稳定,即使大量β-内酰胺酶存在时仍然有效,但对因染色体突变而改变了的PBPs则无效,加用氨基甙类抗生素也仍然无效。