宣帝在位时期，励精图治，选贤任能，百姓安居乐业，好一派太平景象。五凤四年（前54年），18岁的王政君被选入皇宫，做了一名地位很低的宫人——家人子。这虽然与算命先生所说的大贵相距遥遥，但王政君的人生之旅从此出现了转折。
黄龙元年（前49年），宣帝死去。太子刘奭即位，这就是汉元帝。年仅3岁的太孙刘骜被立为太子。王政君先由太子之妃升为婕妤，三天之后，又立为皇后。
竟宁元年（前33年）五月，43岁的元帝病死。太子刘骜即位，这就是汉成帝。王政君被尊为皇太后。艰难处境一经改变，王政君再也不必像往日那样小心谨慎了。
一年后，成帝暴死，刘欣即位。为了斩断哀帝与已来长安的傅太后及生母丁姬的亲密关系，王政君只准许她们每十天与皇帝见一次面。不久，哀帝请求王政君准许追尊生父定陶恭王为恭皇，并加封祖母傅氏和生母丁氏为皇后。后来，他借口“汉家之制，推亲亲以显尊尊”，把傅氏由帝太太后改封为皇太太后，称永信宫，丁氏为帝太后，称中安宫，与太皇太后王政君称长信宫（后居长乐宫）并驾齐驱。这样，加上当时的中宫皇太后赵飞燕，哀帝时后宫共有四位皇太后。
元寿二年（前1年），哀帝死于未央宫。哀帝没有儿子承继国统，王政君立即入宫，掌握了象征最高权力的传国玉玺。她启用王莽，委以军政大权，逼死董贤，立中山孝王的儿子刘衎即位，是为汉平帝。平帝年仅9岁，体弱多病，王政君虽然高高在上，东山再起的王莽却逐渐地将她架空，掌握了实际权力。
元始五年十二月，年幼的平帝死去。皇室成员中元帝一宗已经绝嗣，宣帝曾孙辈中为侯王者数十人，但均已年长，王莽为了控制新君，遂从宣帝玄孙辈中选了年龄最小、年仅两岁的广戚侯子刘婴。他欺骗王政君说，经过占卜，立婴最吉，王政君当然同意。王莽立孺子婴为君。
成、哀、平三朝，皆绝国统，帝位虚悬。皇位继承，听由王氏。汉家基业已如大厦将倾，王政君受王莽的蒙蔽，对他亲信有加，全权委托，西汉王朝竟眼睁睁地被断送了。这一切，对于王政君个人来说，是一个悲剧。毕竟，西汉王朝的挽歌是在她手中打上了休止符。
很快，王莽对自己的“假皇帝”名分不满足了，他撕下谦恭的面具，直截了当地向王政君提出：在号令天下和天下奏事时，将“摄皇帝”的“摄”字去掉，仅在王政君和孝平皇后面前称假皇帝。王政君不得不答应下来。
几天以后，王莽索性头戴皇冠，拜过王政君后，便在未央宫前殿即真皇帝位，定国号“新”，纪元称“始建国”。这一事件在历史上被称为新莽代汉。王政君悔恨不已，她后悔自己轻信王莽，养虎贻患，更恨王莽有负汉室。
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