药物设计：探索静电互补性的力量
在分子识别的世界中，静电相互作用扮演着至关重要的角色。结构基于药物设计（SBDD）策略巧妙地融合了形状与静电互补性的精细调校，以实现高效靶标结合。ESP（Electrostatic Potential）表面计算，作为评估和比较配体的关键工具，尽管能够揭示分子间的亲和力模式，但其计算复杂性以及去溶剂化效应不容忽视。Cons等人在综述中深入探讨了ESP在SBDD中的策略，尤其是在优化蛋白-配体之间静电互补性和分子内相互作用中的应用。
传统的ESP计算，如通过量子力学（DFT）进行，尽管能提供精确的数据，但处理速度较慢，往往适用于小分子。为了应对大分子计算的挑战，原子电荷方法（如AM1-BCC）应运而生，尽管计算速度较快，但其准确度相对较低，且无法捕捉非原子中心的特性。XED力场则在保留这些细节的同时，提供了一种平衡速度与精确度的解决方案。尽管如此，小分子ESP的计算成本仍然困扰着药物设计领域的实践者。
为了突破这一瓶颈，科研人员开发了如GC-DNN这样的机器学习模型，如Rathi等人所展示的，利用超过10万份QM ESP数据，GC-DNN能以惊人的0.3秒速度预测分子的电荷，误差低至3.27±0.62 kcal/mol。这种模型的应用实例包括葛兰素史克对CatS/CatL双重抑制剂的优化，通过调整环丙基为碱性氮杂环丁基，成功提升了CatL的亲和力11倍，同时减小了CatS的影响。在Xa抑制剂的优化中，芳基砜的正氢与Trp215的电子云互动直接影响了药物的效力。
ESP分析在药物设计中的直观应用可见于图2、3、4，它们揭示了静电电位分析在指导分子结构优化中的核心作用。例如，通过S4口袋化合物的优化，化合物5-15的吡啶取代氟苯并结合取代物，其亲和力与哈默特σm系数紧密相关，ESP预测了末端氢电荷与亲和力的关联。同样，对XIAP片段16至18的优化，电子特性丰富的吲哚啉π系统显著影响了结合亲和力。
总结来说，ESP在药物设计中发挥着关键作用，它不仅指导了芳香族表面与电负性区域的相互作用，还影响了分子内相互作用的优化，如π-π堆积和偶极-偶极相互作用。无论是MDM2抑制剂的构象优化，还是IAP拮抗剂的堆叠方向设计，ESP都起到了不可或缺的导航作用。尽管计算成本和复杂性仍是挑战，但随着GC-DNN模型的出现，我们期待ESP技术在药物化学领域的广泛应用将日益广泛，为药物发现带来革命性的突破。参考文献：Cons等，《结构基础药物设计中的静电互补性》。