类风湿性关节炎的病因仍无定论。发病的原因，目前认为主要有以下几方面。
许多年来，感染曾被怀疑为本病的病因。因为这也有一定证据：
本病的发热、白细胞增多、局部淋巴结肿大等炎症现象，都与感染所引起的炎症十分相似。有关报告提到过的病原体种类甚多，如类白喉杆菌、梭状芽孢杆菌、支原体（一种介于细菌与病毒之间的微生物）和风疹病毒等，尤其是猪支原体感染后所发生的关节炎与人的类风湿性关节炎极为相似。但这些微生物都不能经常地被培养出来或被移植。用抗生素或手术清除感染病灶，对类风湿性关节炎的症状和病程无直接影响。有人曾将患者的白细胞、淋巴细胞或血浆输入健康志愿者身上，并未引起类似的疾病。近年来有人认为类风湿性关节炎可能与EB 病毒有关。至今，感染因素仍受到不少学者的重视。
因为类风湿性关节炎多发生于女性，怀孕期间关节炎症状常减轻，应用肾上腺皮质激素能抑制本病等，认为内分泌因素和类风湿性关节炎似有一定关系。但根据研究，患者的肾上腺结构及其他内分泌功能多属正常。
另外，因类风湿性关节炎在某些家族中发病率较高，有人认为可能与遗传有关。
近年来，许多学者通过实验研究和临床实践，主张类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，并提出自身免疫学说，目前已为多数学者所承认。
人们认为，本病起病为先有感染原（细菌、病毒、支原体等）侵入关节腔，以病原体作为抗原刺激滑膜或局部引流淋巴结中的浆细胞，可以产生特异性免疫球蛋白G 抗体。抗原抗体复合物形成后，抗体即转变为异体，再刺激浆细胞就会产生新的抗体，这就是类风湿因子。类风湿因子和免疫球蛋白结合成免疫复合物，这种物质能激活身体内的另一部门——补体系统，释放出炎症介质如组织胺，引起关节滑膜和关节腔内炎症，从而促发中性粒细胞、巨噬细胞和滑膜细胞的吞噬作用。这些吞噬免疫复合物的细胞称为类风湿细胞。
为了消除这种免疫复合物，类风湿细胞自我破裂，释放出大量的酶，这些酶叫作溶酶体酶，其中就包括多种酸性水解酶，它们专门破坏滑膜、关节囊、软骨和软骨下骨的基质，造成关节的局部破坏。
一般来说，受凉、潮湿、劳累、精神创伤、营养不良、外伤等，常为本病的诱发因素。光华医院曾对100 例类风湿性关节炎患者进行统计，以寒冷（42%）和潮湿（27%）诱发者占绝大多数，此外，尚有感染（10%）和外伤（8%）及无明显诱因可查者（13%）。
中医学对该病早有精辟的记载，古代医家所称的“白虎历节”“痛风”“痹”等都像这类疾病，认为多由风寒湿邪气乘虚侵入人体，或素有蕴热，风寒湿郁久化热，留滞经络，闭塞不通而成，若日久不愈，肝肾亏损，筋骨失于濡养，以致关节畸形僵硬。
1、免疫因素:
免疫发病机制的主要证据如下:①滑膜组织中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润,滑膜液含有IgG、风湿因子- -IgG- 补体形成的不溶性免疫复 合物;②循环抗体浓度增高,血清可测得IgM类风湿因子和抗核抗体。
2、内分泌失调:
类风湿性关节炎多见于女性。口服避孕药的妇女性中发病率较低,妊娠期病情常缓解,更年期出现发病高峰,皮质激素能有效地抑制本病炎症,均提示与内分泌因素有关。有些学者认为，类风湿性关节炎与垂体和肾上腺机能低下,或可的松分解不全有关。
3、营养代谢障碍:
于风湿关节炎病人常有体重减轻或营养不良,故认为本病有营养代谢障碍。但病人的糖、蛋白质和脂肪代谢均正常,可能为血浆蛋白形成的改变,导致体生下降和骨质疏松等。病人多缺乏维生素(和维生素B6。类风湿关节炎的发生以内在因素为主。