最全梳理ALK基因突变和对应的靶向药物

Question

如题所述

Answer 1

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变的种类繁多，包括过量表达、与其他基因形成融合基因，以及点突变等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种常见的驱动基因突变，尤其在亚洲人群中，其阳性率在某些亚型中可高达30%-42%。中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例约为5.3%，在年轻患者（小于60岁）和不吸烟的人群中更为常见。
由于ALK基因融合突变在肺鳞癌中极为罕见，因此在鳞癌患者中进行ALK检测并无必要。然而，考虑到ALK总体突变频率仅为5%，对于鳞癌患者，检测ALK基因仍是一个可选方案。
ALK融合突变的检测方法多样，包括FISH、Ventana IHC及RT-PCR等。需要注意的是，FISH方法在某些情况下可能产生假阴性结果，例如在胸腔积液或细针穿刺细胞学样本制成的蜡块中，因此并不推荐使用FISH。此外，通过血液检测循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）的方法也在不断发展中。
针对ALK融合突变的靶向药物主要包括克唑替尼、艾乐替尼（Alectinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、Brigatinib（AP26113）以及劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）等。克唑替尼是首个用于治疗ALK阳性NSCLC的靶向药物，其客观缓解率高达60%，无进展生存期为8-10个月，总生存期也有显著延长。
然而，靶向药物耐药问题仍是挑战之一。克唑替尼治疗后常见的耐药机制包括中枢神经系统复发进展。针对耐药问题，二代和三代ALK抑制剂已进入临床使用，例如艾乐替尼和劳拉替尼。艾乐替尼对ALK激酶区突变具有高效抑制作用，且对脑病灶控制较好。劳拉替尼作为第三代ALK抑制剂，具有较强的血脑屏障透过能力，对克唑替尼耐药的多种突变具有克服作用。
此外，HSP90抑制剂如Ganetespib和AUY922也在临床试验中，用于治疗ALK阳性NSCLC。这些药物通过抑制HSP90来影响ALK阳性肿瘤细胞的生存。
在治疗策略上，EGFR和ALK双突变的情况虽不常见，但值得关注。共用EGFR和ALK抑制剂可能为这部分患者带来益处。Brigatinib作为ALK和EGFR双靶点抑制剂，可用于治疗此类患者。
关于停药时机，即使出现局部进展，也应谨慎停用靶向药物，避免肿瘤爆发性进展。克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止使用可带来更好的生存获益。
最后，劳拉替尼虽被视为ALK靶点的“最后一张牌”，但耐药问题仍不容忽视。新英格兰医学杂志报道的一例患者在使用劳拉替尼后出现了L1198F耐药突变，但该突变反而使患者对克唑替尼重新敏感。这一发现提示，即使靶向药物耐药，之前被放弃的药物可能仍有效，强调了个体化治疗的重要性。