基因突变是指基因组
DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
分子基础：
一、自发突变(spontaneous mutation)
自发突变可能由复制错误、DNA损伤和转座作用等引起。
1.
DNA复制错误(errors of DNA replication)
DNA碱基有互变异构体，造成DNA复制过程中的DNA错配。
（1）转换：Purine→ Pu;或者 Pyrimidine→ Py
（2）颠换：Pu →Py; 或者Py→Pu
（3）移码突变：增加或减少几个碱基,导致蛋白质翻译错位。
（4）缺失和重复：大片段碱基的缺失或重复，如
E.coli乳糖发酵调节基因lacⅠ中四碱基重复序列。
野生型： 5‘-GTCTGGCTGGCTGGC-3’
突变型FS5： 5‘-GTCTGGCTGGCTGGCTGGC-3’
突变型FS2： 5‘-GTCTGGCTGGC-3’
2、DNA损伤（lesions）
（1）脱嘌呤 由于碱基和
脱氧核糖间的糖苷键受到破坏,从而引起一个
鸟嘌呤或腺嘌呤从DNA分子上脱落下来.
（2）脱氨基 C脱氨基变成U;A脱氨基变成H,：
A AT →→ → H-T→→→ H-C→→→ H-C
↘→A-T ↘→G-C
B GC →→ → G-U→→→ A-U→→→A-U
↘→G-C ↘→A-T
造成转换
（3）氧化损伤（oxidative lesions）: O2- OH- H2O2
可对DNA造成损伤
二、诱发突变（induced mutaion）
多种理化因素都可以诱导DNA的突变：
1、诱变机制
（1）碱基类似物 例：5-BU 和5-BrdU是胸腺嘧啶(T)的结构类似物，酮式结构易与A配对；烯醇式结构易与G配对。另有2-氨基嘌呤(2-AP, A类似物)、5-
氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶等。
（2） 特异性错配 例烷化剂: 甲磺酸乙酯(EMS)、亚硝基胍( NG)、
芥子气等。通过改变碱基结构使碱基错配。
如：G-C; 当G烷基化后可与T配对，导致碱基转换。
或者烷化剂使嘌呤脱落，造成转换、颠换、断裂或其他突变
子 （3） 嵌合剂的致突作用
例 .吖啶类染料: 吖啶橙、吖啶黄素、原黄素等碱基对的类似物，易造成移码突变。
（4） 辐射诱导效应
①
紫外线UV:形成嘧啶二聚体，如T二聚体，①同一条单链内，影响复制时与A的配对，使复制中止；②双链之间，影响双链变性，并影响复制。
重复、缺失、移码突变
②
电离辐射：如X-ray、可引起碱基的降解或脱落，A变成H;C变成T，出现转换。
物理——物理化学——
生物化学——大分子损伤
ⅴ黄曲霉的作用
使鸟嘌呤G脱落，SOS修复引入A, 造成突变。
2、碱基替换的遗传效应
(ⅰ) 同义突变（samesense mutation）不改变
氨基酸的密码子变化，与密码子的兼并性有关. 如GAU/GAC—Asp.
(ⅱ) 错义突变（missense mutation） 碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变.
(ⅲ) 无义突变（nonsense mutation）编码区的单碱基突变导致
终止密码子(UAG/UGA/UAA)的形成, 使 mRNA的翻译提前终止, 形成不完全的肽链.
如镰刀型贫血症：
血红蛋白B链(146Aa)，6号氨基酸的替换, 导致明显的表型症状。Glu→Val, 若Glu →Asp则影响较小。
3、码突变及其产生
在基因的
外显子中插入或缺失1, 2或4个核苷酸,使阅读信息发生错位,从而使翻译的蛋白质序列与原来完全不同. eg. E.coli中乳糖发酵的调节基因(lacⅠ):
野生型: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGC-3’
移码突变Ⅰ: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGCTGGC-3’
移码突变 Ⅱ: 5‘-GTCTGGCTGGC-3’
4、突变热点和增变基因
基因中某些位点比其它位点突变率高，称突变热点。
例 分析T4-Phage r Ⅱ基因1500个突变体： r ⅡA (1800bp)有200个位点； r ⅡB (850bp)有108个位点 。
形成原因：
（1）、 5-MeC的存在，5-甲基胞嘧啶(MeC)脱氨基后变成T, 使G-C部位转变成A-T部位；
（2）短的重复序列的存在，容易配对错位，造成重复或缺失
（3）与诱变剂类型有关，不同诱变剂出现不同的热点。
（ 4）增变基因(mutator gene)：该基因的突变会使整个基因组的突变频率增高，例 A. DNA多聚酶基因，突变后使多聚酶的3’ → 5’校正功能降低或丧失，使基因组突变频率增高；
B. dam基因，突变后使碱基的错配修复功能降低或丧失，使基因组突变频率增高。
三、诱变与肿瘤
肿瘤的形成与否取决于机体中癌基因和抑癌基因的平衡，抑癌基因突变会致癌。一些诱变剂可以特异性的诱导抑癌基因突变，导致肿瘤发生。eg.
黄曲霉素、UV(ultraviolet)等。
黄曲霉素可诱导P53基因G → T颠换，导致
肝癌的发生；
UV可诱导P53基因5’ -TC-3’发生C → T颠换，形成“T二聚体”，导致人类鳞状细胞皮肤癌的发生。
四、定点诱变
定义：利用人工合成的寡核苷酸，在离体的条件下，制造基因中任何部位的位点特异性突变的技术。
反义遗传学（reverse genetics）：合成—连接(单链M13)—复制—转化—检测