第二部结尾从研究所逃出来的是Alice本体，并非复制人，这在第三部里说的很清楚了，LZ你没仔细看第三部里，Alice和白色人工智能影像的对话。
核弹的爆炸摧毁了浣熊市所有的建筑，也摧毁了所有保护伞公司伪善的证据，但没有完全摧毁病毒。保护伞公司的确毁灭了作为病毒最大感染源的浣熊市的市民，但却没有想到，病毒的感染者也可以是老鼠、鸟类。在保护伞公司忙着掩盖浣熊市悲剧的真相时，病毒已经开始蔓延……
浣熊市事件三周后，第七电视台主持人太里泰丽的录像带在网上曝光，尽管保护伞公司已经通过新闻媒体压制住了舆论，但互联网上不断在出现关于事实真相的报道。这时，不仅仅是保护伞公司，还有联邦调查局都在寻找着艾丽斯一行人。艾丽丝被混入保护伞公司内部的吉尔、卡洛斯从底特律的保护伞研究室里带出。但来自政府与保护伞公司的追捕仍在继续，为了使其他人脱身，吉尔决定自己携带录象带，并独自留在一个旅馆里，因而被捕。对吉尔的盘问使得联邦调查员开始怀疑保护伞公司。
同时，在底特律的研究所，艾萨克博士正在进行克隆艾丽丝的计划。在保护伞控制下，艾丽丝射杀了安琪,也就是第二部里博士的女儿，回到自我意识的艾丽丝感觉深深的自责和惶恐，她知道保护伞对她动了手脚，并随时可以追踪到她并控制她，她感到她的存在对大家存在着致命的威胁，所以选择了独自行动，并在暗地里保护卡洛斯他们。
病毒大范围爆发，保护伞公司终于知道已经无法控制局面，而此时，短短三个月，病毒侵入白宫政府，美国沦陷。吉尔逃出，在巴尔迪摩遇到大群幸存者并自此领导他们寻找安全的避难所。
另一方面，卡洛斯与LJ遇到克莱尔的车队，途中在一家大型商场解救了一名自称“K-Mart”的少女。大部队继续前进，他们唯一能够做的就是一直行走在路上，寻找为数不多的幸存者，因为病毒世界范围的爆发已经让这个世界几乎没有安全的地域，一直在路上也许是活下去的唯一方式……
于是，“灭绝”开始了……
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