1981年4月12日，第一架实用航天飞机“哥伦比亚”号首次升空，两天的飞行主要验证其安全发射和降落的能力，这开创了人类航天的一个新时代。
1983年8月30日，“挑战者”号航天飞机首次实现黑夜发射，6天后又在黑夜降落，宇航员队伍中的布拉福德是第一位“登天”的黑人。
1984年2月3日，“挑战者”号再次发射，在7天的飞行任务中宇航员首次进行了不系带的太空行走，此后宇航员“太空漫步”成为航天飞机任务中经常出现的画面。
1984年10月5日，又是“挑战者”号，首次搭载了7名宇航员升空，其中女宇航员凯瑟琳·苏利文成为第一位太空行走的美国女性，从此航天飞机经常运送7名宇航员。
1986年1月28日，“挑战者”号在升空73秒后爆炸，7名宇航员全部罹难，此后美宇航局暂停了航天飞机发射任务。
1988年9月28日，“发现”号在航天飞机任务中止32个月后升空，5名宇航员释放了一颗卫星，并完成了几项科学实验，这标志着航天飞机项目再次走上正轨。
1990年4月24日，“发现”号航天飞机将“哈勃”太空望远镜送上轨道，人类有了观察遥远宇宙的“火眼金睛”。
1992年9月12日，“奋进”号升空，这架航天飞机成为宇航员马克·李和简·戴维斯的“婚礼特快”，这两位宇航员是第一对在太空缔结良缘的夫妇。
1995年6月27日，“亚特兰蒂斯”号发射，它实现了航天飞机和俄罗斯的“和平”号轨道空间站首次对接，美国和俄罗斯宇航员在外太空互相“串门”，新闻评论说“冷战”已在地球之外结束。
1996年11月19日，“哥伦比亚”号发射，共飞423小时53分钟，创造了航天飞机停留外太空时间最长的记录。
1998年10月29日，“发现”号搭载着77岁的参议员约翰·格伦起飞。格伦是曾搭乘“水星”飞船升空的美国首名宇航员，这次他又成为最高龄的“太空人”。
1999年7月23日，“哥伦比亚”号发射，这次指挥它的是艾琳·柯林斯，标志着女性首次成为航天飞机的机长。
2003年2月1日，“哥伦比亚”号在返回地面过程中于空中解体，7名宇航员全部罹难。
2005年8月9日，美国“发现”号航天飞机在美国加利福尼亚州的爱德华兹空军基地安全降落，结束了长达14天的太空之旅。这是自“哥伦比亚”号航天飞机失事后，美国航天飞机首次顺利地重返太空，并且平安回家。
2006年17日，发现号航天飞机在佛罗里达州肯尼迪航天中心成功着陆。此次发现号顺利完成国际空间站维修和建设任务，并为国际空间站送去一名宇航员。
2009年，美国东部时间5月11日下午2时左右，美国“阿特兰蒂斯”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心发射升空，机上7名宇航员将对哈勃太空望远镜进行最后一次维护。美国西部时间24日8时39分，“阿特兰蒂斯”号航天飞机载着7名宇航员安全降落在加利福尼亚州爱德华兹空军基地，圆满完成了对哈勃太空望远镜最后一次维护的飞行任务。
2009年7月15日（北京时间16日6时3分），美国“奋进”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心成功升空，启程前往国际空间站日本舱安装最后一个组件。
2009年8月，美国东部时间28日23时59分（北京时间29日11时59分），美国“发现”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心发射升空。“发现”号搭载7名宇航员，从肯尼迪航天中心发射升空前往国际空间站，运送数吨的补给和设备。此前，“发现”号的发射已三次被延迟。25日因为天气状况推迟，随后于26和28日两度推迟，主要原因是装有液体氢的燃料箱阀门出现问题。
2009年9月美国东部时间11日晚间7时47分(北京时间12日上午7时47分)发现号开始点火进行变轨，于当天晚间8时53分(北京时间12日上午8时53分)在爱德华兹空军基地安全着陆。