《十二猴子》根据1995年布鲁斯-威利斯主演的同名电影改编
，是一部和《抗争》（Defiance）、《统治》（Dominion）类似的「后末世」（post-apocalyptic）题材剧集——这也是Syfy新总裁最钟情的题材，他上任后开发的所有常规剧集清一色是这种题材。原版电影的剧情描述为：（豆瓣电影）公元2035年，人类被12只猴子军研制的一种病毒侵袭，大部分人类都在这场病毒灾难中死亡，只有少数人侥幸逃生，但也只能在阴暗的地下，苟且偷生。科学家们决定派人穿越时光回到1996年追查12只猴子军的来历。囚徒詹姆斯-科尔（布鲁斯-威利斯）被挑选为志愿者。阴差阳错，科尔回到了1990年，当他向当时的人们描述未来的那场大灾难时，被当作精神病捉了起来并被医生凯瑟琳-雪莉（玛德琳-斯通）诊断为精神分裂症。科尔在病友病友杰弗里-戈因斯帮助下逃脱，回到了未来。因为没查清12只猴子军的来历，科尔再次被派回了1996年。科尔这次发现了12只猴子军的起源地在费城，他找到了医生凯瑟琳，二人一起展开了追查12只猴子军的冒险之旅。
在本剧中，Aaron Stanford扮演时间旅行者Cole。未来世界大部分人口死于一种神秘的病毒，Cole奉命穿越时间来到现代寻找病毒的起源。Amanda Schull扮演聪明的女医生Cassandra Railly，被迫抛弃自己的理想生活加入Cole揭发超级阴谋的任务（尽管她很不情愿）。Noah Bean扮演Cassandra Railly的情人Aaron，一名政治策略家。当Cole出现之后，他们的关系面临严峻挑战。Aaron试图保护Cassandra，但他却卷入了一场可能引发世界末日的阴谋。Zeljko Ivanek扮演风险投资家、慈善家LeLand Frost，他出资赞助了多项高科技生物研究。他表面上乐善好施，个性迷人，实际上却有着不可告人的目的，他的行为可能导致人类灭绝。Kirk Acevedo扮演Cole最亲密的朋友Ramse。他对Cole非常忠诚，帮助Cole在人类濒临毁灭的时候（病毒灾难爆发后）生存下去。当Cole穿越时间去拯救人类，Ramse留在后方工作，他对Cole成功完成任务至关重要。Emily Hampshire扮演Jennifer Goines。在1995年的电影版中这个角色是男性（名叫Jeffrey Goines），当时由布拉德-皮特扮演。本剧中的Jennifer是一个危险的、不稳定的精神病人（入院前曾是一个激进的动物权利保护者），她的大脑中可能隐藏着与十二猴子的秘密有关的关键线索，但没人能解开那些秘密。Tom Noonan扮演一个本剧独创的角色，是一个神秘的坏蛋。他相当于十二猴子军的「代言人」，处在所有阴谋的中心。Lyriq Bent扮演Henri医生，在病毒学领域是数一数二的专家。Todd Stashwick扮演2043年以劫掠为生的匪帮「The West 7」的领袖Deacon，狡猾残忍。他给自己的追随者们灌输「适者生存」的思想，并领导他们焚毁政府建立的最后几个隔离区。Demore Barnes扮演Whitney，是2043年美国军队仅存的战士之一。他负责保护「时间旅行中心」，这里隐藏着人类生存下去的最后希望——「碎片计划」（Project Splinter）。Romina D’Ugo扮演真正意义上的「幸存者」Max，她在末日瘟疫爆发之后出生并长大，对之前的世界毫不知情。
2013年，James Cole（Aaron Stanford）将Cassandra “Cassie” Railly（Amanda Schull）劫为人质。James激动地询问Cassie她几乎听不懂的问题，还声称自己是时间旅行者。James要求Cassie帮助他阻止一场毁灭未来人类世界的瘟疫。为了证实自己的说法，他拿出一块表——和Cassie戴的表一模一样，但更古老，已经不能戴了。James划伤了Cassie的表，结果相同的划痕立刻出现在他从未来带来的表上。James警告说：如果破坏历史，未来也将随之改变。Cassie将信将疑，但她首先要阻止警方的调查。Cassie的男友（Noah Bean）在James绑架她时报了警。警察射伤了James，James告诉Cassie「你知道去哪里找我……就在两年后的今天」。随后他从Cassie眼前消失。
