著名抑癌基因TP53的突变和药物

Question

如题所述

Answer 1

在人类基因中，TP53是一个极其重要的抑癌基因。它在正常细胞中表达水平较低，而在恶性肿瘤中则常常高表达。TP53基因编码的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的关键调节因子。当细胞DNA受损时，P53蛋白能够阻止细胞周期于G1/S期，给予细胞修复DNA的机会，若DNA损伤无法修复，P53蛋白则促进细胞走向程序性死亡。
TP53基因的突变在各种基因检测公司的报告中十分常见，然而这些报告的指导意义并不全面。癌度通过汇总最新的文献报道和基因检测公司的数据，希望对患者和家属有所帮助。
1. 抑癌基因的靶向药物开发面临挑战，因为抑癌基因如TP53的突变形式非常多样，位置随机，导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。目前美国FDA尚未批准任何针对TP53的靶向药物，但针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期阶段，如APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin等。
2. TP53基因在不同肿瘤类型中的突变频率各异。例如，在子宫癌肉瘤中突变频率最高，肺腺癌中亦达到60%以上。TP53基因在小细胞肺癌（SCLC）中的突变频率约为90%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为50%。大部分TP53突变是错义点突变，影响DNA结合结构域，偶见纯合型缺失。肺癌中TP53突变与吸烟有关，常在吸烟者中发现由烟草致癌物质导致的G-T颠换。
3. 针对TP53基因突变的药物主要作用机理包括：重新激活突变P53蛋白的功能，如PRIMA-1 MET可诱导HSP90表达，与突变型P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能；阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，如Nutlins-3可与化疗联用，显示较好的临床效果。
4. 正常TP53基因的基因治疗通过导入野生型TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性。例如，“重组腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是首个获得批准的基因治疗药物。
5. 诱发TP53基因突变的因素包括黄曲霉素B1、乙型肝炎病毒感染、紫外线暴露和吸烟等。减少这些因素的暴露有助于降低TP53基因突变的风险。
本文旨在提供一个关于TP53基因突变和药物治疗的概述，但需注意的是，本文内容并不代表任何医疗建议。对于TP53基因突变的治疗决策应基于专业医生的意见和详细的临床研究数据。