在费城高中担任自然科学老师的艾略特·摩尔（由马克·沃尔伯格饰演）正面临婚姻危机，与妻子艾尔玛（佐伊·丹斯切尔饰）的关系紧张。就在这时，美国东北地区出现了诡异的自杀事件，居民们纷纷离世，传言原因可能是水源污染或恐怖袭击，但真相未明。艾略特敏锐地察觉到异常，但还没来得及深入研究，就被学校紧急疏散的命令打断。
数学老师朱利安（约翰·雷吉扎莫饰）带着女儿洁西（阿斯琳·桑切斯）邀请艾略特夫妇前往他母亲所在的城市避难。然而，他们在途中遭遇断网，被困于一个偏远小镇。死亡仍在蔓延，朱利安为了寻找妻子不幸失踪。艾略特与艾尔玛和洁西在逃亡中遇到一位老园丁，怀疑这可能与植物有关。生活压力和恐惧让他们之间的矛盾激增，直至他们进入一所独立小屋，与神经质的老妇人共度了一夜。然而，第二天老妇人自杀，几乎让他们绝望。幸运的是，离开小屋后，他们发现现象开始缓解。
尽管风波暂时平息，但科学家们对这场灾难的解释并未让人信服。至于这场现象是否真的结束，答案仍然悬而未决……
灭顶之灾是指水漫过头顶，比喻毁灭性的灾难。电影《灭顶之灾 》讲述了一个在全球自然环境危机正严重威胁人类生存中一家人求生的故事。大自然母亲已经对我们的污染忍无可忍，决定把人类赶出地球。一种无形的神经毒素被释放到空气中，导致人类不断自杀。