最主要额原因是欧洲殖民者的屠杀 其次是殖民者携带到美洲的
天花等病毒
16世纪后来到美洲的欧洲殖民者带给当地印第安人是毁灭性的灾难。据统计，殖民时期，西班牙所属的领地有1300万印第安人被杀，巴西地区有大约1000万被杀，美国西进运动中又有100万左右印第安人被杀。大量印第安人被奴役甚至屠杀。到21世纪大约有3000万印第安人。
拉丁美洲的男性印第安人基本上没有纯男性系列的后代，其混血后代麦士蒂索人大多为男性殖民者与当地女性的后代。而北美的情况更糟，印第安人被赶入印第安保留地，其在当地人口所占比例小于5%。在美国，印第安人仅占总人口的1%左右。
《世界通史全编》有这样的文字：“在当时世界‘文明’的国度美国（这里指美国独立前的十三个殖民地），这种种族灭绝政策，来得更加凶残。他们一再提高屠杀印第安人的赏格。那些谨严的新教大师，新英格兰的清教徒，1703年在他们的立法会议上决定，每剥一张印第安人的头盖皮和每俘获一个红种人都给赏金40镑；1720年，每张头盖皮的赏金提高到100镑；1744年马萨诸塞湾的一个部落被宣布为叛匪以后，规定了这样的赏格：‘每剥一个12岁以上男子的头盖皮得新币一百镑；……每剥一个妇女或儿童的头盖皮得五十镑！’”
1783年，美国独立以后，对印第安人的屠杀和虐待并没有丝毫收敛。随着
资本主义的迅速发展，为了开拓疆土，
美国政府把印第安人驱逐出祖居地。1830年，美国政府通过《印第安人迁移法案》，规定东部的印第安人要全部迁往密西西比河以西的为他们划定的保留地中去，实行种族隔离和迫害。这些“印第安人保留地”绝大部分是偏僻贫瘠的山地或沙漠地带。一个叫切罗基的部族，在被迫迁往“印第安准州”(即今奥克拉何马州)的迁徙中，历时3—5个月，约4000人丧生，占该部族的人口的25%。这一惨剧后来被称为“血泪的审判”。印第安人长期遭到屠杀、围攻、驱赶、被迫迁徙等迫害，人数急剧减少。到20世纪初期，只剩下30多万人。直到1924年，
美国国会才通过了《印第安人公民资格法》，宣布凡在美国境内出生的人均为美国公民。1934年，美国又根据
罗斯福总统的“新政”通过了《印第安人重新组织法》，允许印第安人建立自己的政府，不再分配保留地的土地，停止强迫印第安人放弃
传统文化和宗教的政策，印第安人的境况才有所改善。
在殖民者进入
新大陆之前之前，美洲已经有了四个印第安人建立的奴隶制大帝国。令人遗憾的历史事实是：处于萌芽状态的美洲文明被来自欧洲的殖民者所毁灭，难以驯化的印第安人作为人类几大人种之一，整体上被基本灭绝，以致于殖民者们不得不从文明程度更低的非洲运去更易于统御的黑人作为奴隶。