乌衣巷历史悠久。据志书记载，其名源于三国时期。赤壁之战，孙权刘备结盟大破曹军，奠定了三分天下的局面。当时在公元220年，曹丕称帝，国号“魏”，公元221年，刘备称帝，国号“汉”，通称蜀或蜀汉，公元229年，孙权称帝，国号“吴”，史称东吴，当年秋七月，孙权将都城由武昌迁南京，取“建功立业”之意，将南京改为建业（。孙权是史上第一个建军都南京的皇帝。当时，孙权的兵士们都是穿黑衣，驻军之地就称为乌衣营。）
公元280年，晋军攻占建业，孙皓投降，吴亡，改建业为建邺（南京城内有一个区就叫建邺区）
公元290年，晋武帝死，皇宫和诸王争夺权力，互相残杀，酿成八王之乱。公元307年，晋怀帝司马炽任命琅邪王“司马睿”为安东将军，管理扬州、江南等地，公元317年，当时的皇帝司马邺被俘，西晋灭亡。次年，司马睿被推戴为皇帝，定都建康，即现在的南京。
司马睿之所以能立足于建业，顺立重组政权，使晋王朝得以再延，系得力于王导的谋划和周旋，以王导为代表的王氏家族和以谢安为代表的谢氏家庭都居住在孙吴乌衣营旧址，此时的乌衣营已改称为“乌衣巷”。
刘禹锡的感慨源自这条古巷曾居住的王、谢两个显赫的宰相家族：一是王导，辅佐创立了有百年历史的东晋王朝；另一位是谢安，指挥淝水之战，以少胜多，打败符秦百万大军。作为一代名相，王、谢足以令后人追怀，更令人惊奇的是：王、谢家族人才辈出，他们居住的这条古巷，还有“王家书法谢家诗”的风采。王羲之与另外两位大书法家王献之、王沟，书法成就登峰造极 。
司马睿一向缺少才能和声望，是晋室中又是疏属，他移镇江南，主要是就王导的主意，王导出身中原著名的高级氏族，是老练的政治家，是东晋政权的实权创造者，司马睿依靠王导的支持才取得帝位。
王导逝世，后二十年谢安辅政，谢安是一代风流人物，为政“弘以大纲，不存细察”；“兴灭国，继绝世”。人比作王导，而雅量过之，由于谢安辅佐，晋得以中兴，搞衡北朝，延续了东晋王朝的寿命。谢安年轻的时候住在今天浙江上虞县的东山，中年后出山为官。成语“东山再起”就是指的谢安。
乌衣巷名贯古今，不仅因为王导、谢安居住在这里，书圣“王羲之”、山水诗鼻祖“谢灵运，谢洮”也住在这里，还因为王谢两户大家族，在这里居住了三百年，出现了一批对晋朝的历史产生了深远影响的人物，历朝历代都有两大家族的人物参与重要政治事件，对历史产生了相当大的影响。
公元588年，隋灭陈，隋文帝下令将“建康城邑平荡耕垦”。一时间，六朝豪华的宫阙、殿宇破坏殆尽，乌衣巷的繁华也随之烟消云散，如长江之水浩然荡去。
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