※注：【以下内容涉及剧透，请读者慎重阅读以下内容】 木叶九尾之乱后高层怀疑操控这一变乱的人是宇智波族人（其实就是宇智波带土，但不是族人授意的），于是在志村团藏的建议下对宇智波地区进行24小时监控，本就因为二代目火影以建立木叶警务部队为由将宇智波一族隔离的木叶基本政策而不满的宇智波族人终于爆发了出来，企图在由宇智波鼬的父亲宇智波富岳领导的村子的政治斗争中夺取自己的地位。在TV原创剧情中，危机爆发前宇智波止水面见三代目火影，打算在宇智波一族的集会上观察宇智波富岳的态度，如果政变无法阻止，就使用最强幻术别天神改变他的想法从而阻止叛乱。但是志村团藏并不相信他，同时也是为了夺取他的万花筒写轮眼，所以用禁术“伊邪那岐”偷袭止水，夺取了止水的右眼，单被止水以瞬身术逃脱。 （游戏剧情《两个宇智波》中，团藏是因认为最强幻术别天神在自己手中会发挥更大的作用而伏击止水，并且是在依靠手下的根成员干扰止水使其分神而偷袭夺取了止水的右眼）
在失去右眼之后止水为了不让左眼再落入其手、维护宇智波之名，将左眼送给鼬，并嘱咐鼬要为了和平使用它、全力阻止宇智波政变，并且让鼬对他的事情保密，最终投南贺河自尽。宇智波鼬亲眼目睹止水自杀，并开启万花筒写轮眼，宇智波鼬使用万花筒写轮眼阅读了神社内六道仙人留下的只有万花筒写轮眼才能阅读的文字（文字分三种能力解读：写轮眼-万花筒写轮眼-轮回眼）。
由于止水自杀且宇智波鼬并没有参加那晚的集会，宇智波族人怀疑是宇智波鼬杀死了止水，被鼬断然否定（止水本被族人要求监视不被信任的宇智波鼬）。
由于宇智波一族在与木叶的政治斗争中总受压制，一族人不甘心便在其父亲的带领下叛变木叶，鼬不得已成为双重间谍，时年13岁。之后他背负污名成为叛忍加入晓组织监视其内部动作。 止水自杀使得宇智波族人元气大伤，士气低落，但是族人仍然决意叛变。鼬面见木叶高层汇报了这一情况，在场的高层中只有三代目火影坚持想以谈判的方式解决宇智波政变，但因为事情已经来不及改变最后只说请鼬帮他争取一点时间，事实上除了歼灭宇智波全族之外已再无其他善法。
志村团藏之后找到了宇智波鼬，以鼬的弟弟宇智波佐助的性命作为交换让宇智波鼬诛灭全族并对佐助保密，自己以叛忍的身份搜集对木叶不利的组织情报。为了保护村子防止其他国家乘虚而入，也是为了止水的意愿和弟弟的性命。鼬在痛苦与煎熬中被迫接受了灭族任务。
政变当晚宇智波鼬和宇智波带土（之前鼬找到他答应帮他向宇智波一族复仇但不许他对村子出手）一起动手诛灭了全族，宇智波鼬含泪与父母道别，他们将佐助托付给了鼬，并给弟弟设定了一个向自己复仇这一目标之后逃离木叶， 临走前威胁团藏如果敢伤害佐助就将村子情报出卖敌国。逃离之后根据带土的建议加入了他的组织-晓。
三代目火影默许了这个事实并答应鼬保护他的弟弟。 由于晓组织的命令，在大蛇丸叛变“晓”之后，与干柿鬼鲛搭档两人一组四处行动。鼬与鬼鲛负责捕捉九尾的任务，两度与鸣人、卡卡西等人交手。
在大蛇丸毁灭木叶计划中三代目火影使用尸鬼封尽而牺牲，宇智波鼬和鬼鲛以刺探木叶情报为由（其实是为了警告团藏不许对宇智波佐助出手）进入木叶村与旗木卡卡西等人第一次交战，并对卡卡西使用月读，使卡卡西受了严重的伤，并刺激盲目对自己报仇的佐助最终导致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之后使用天照逃出了自来也通灵的大蛤蟆的胃中。 在风影我爱罗被迪达拉和蝎抓走并封印一尾时为了拖延时间，鼬与卡卡西，漩涡鸣人等人再次交战，由于不是本体，不久便被鸣人等人击败。
鸣人在追踪佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬对鸣人施展幻术，在幻术中了解了鸣人带回佐助的决心，遂决定将后事托付给鸣人，同时将带有止水左眼的乌鸦放入了鸣人体内，准备一旦佐助杀死自己后堕落，企图对木叶进行报复时必会与鸣人交战，为了追求力量和永恒的万花筒，佐助一定会移植自己的万花筒写轮眼，到那个时候乌鸦就会出现，对佐助施展别天神·守护木叶，强行改变佐助的意志。 鼬死后，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒万花筒写轮眼。
第四次忍界大战时期，鼬被药师兜用“秽土转生”重新召唤至人世，开战后和被秽土转生的长门一起行动。在战场上与鸣人相遇，借助之前交给鸣人的力量“守护木叶”脱离了秽土转生的控制，询问鸣人佐助的动态并安心地把佐助托付给鸣人，并且帮助鸣人和奇拉比封印了长门。他告诫鸣人：“并不是成为火影的人就会被大家所认可，而是被大家所认可的人才能成为火影。”
之后鼬决定亲自去阻止秽土转生，在路上与佐助相遇，被佐助问及关于自己的真相。后来鼬和佐助联手在洞穴中对抗兜，兄弟羁绊再现。兜一直在挑拨佐助与鼬之间的关系，希望佐助站到自己这边来，鼬叫佐助不要听兜的，并说了最感人肺腑的一句话“不论村子有多么黑暗，有多少矛盾，我都是木叶的宇智波鼬”。
在战斗中，鼬向兜施展了与“伊邪那岐”一对的另一个究极瞳术——决定命运的“伊邪那美”，使兜陷入永恒轮回的命运之中，并利用幻术得知了解除秽土转生的结印方法，因而解除了秽土转生。在秽土转生即将解除之际，鼬对佐助说“不论你选择什么样的道路，我都一直深爱着你”，之后灵魂升天。 《火影忍者究极风暴世代（Naruto Shippuden Narutimate Storm Generation）》游戏中增加了鼬VS鬼鲛的新的战役剧情，大约在鼬佐之战的前面，同时重新温故了鼬与佐助的经典战役，增加了“面具男”对鼬真相的揭露，画质清晰，声优华丽，是对TV动画的补充与改进。
2014年上市的游戏《火影忍者疾风传：究极忍者风暴-革命》中第二章-两个宇智波，详细介绍了宇智波鼬和宇智波止水两人的羁绊，官方称是对TV动画的补充与改进。
