肺癌已连续多年占据“癌王”位置。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，侵袭性更强，预后更差，大多数患者进展至晚期才确诊，五年存活率仅约6%。
11月是“全球肺癌关注月”，最近，美国麻省理工学院的癌症生物学家发现了一种治疗小细胞肺癌的新靶点。
麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）介绍：“令人遗憾的是，相较非小细胞肺癌已开发到第四代的靶向药，小细胞肺癌的新疗法少得可怜。现今对患者的治疗方法，甚至与四五十年前大致相同，因此，迫切需要开发新的小细胞肺癌治疗方法。”今年3月，FDA才批准阿特珠单抗（Tecentriq）联合化疗，用于成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗。这也是目前唯一一个获批用于小细胞肺癌的免疫疗法。但免疫疗法对部分患者无效。
近日发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究表明，小细胞肺癌细胞尤其依赖于嘧啶生物合成途径，而一种名为布雷奎纳的酶抑制剂，在细胞模型和小鼠模型中显示的结果喜人。
阻止癌细胞分裂
杰克斯实验室的研究人员利用CRISPR基因编辑技术筛选小细胞肺癌细胞模型，寻找已有靶向药物或有潜在有效药物的基因，以便找到潜在治疗靶点，并在临床环境中更快、更便捷地测试。
该小组发现，小细胞肺癌对编码二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的基因特别敏感，该酶是从头嘧啶生物合成途径中的关键酶。发现敏感性涉及代谢途径后，研究人员与范德·海登实验室（VanderHeidenLab）合作。该实验室是正常细胞和癌细胞代谢方面的专家，已在研究嘧啶代谢和DHODH抑制剂在其他癌症中的作用。
嘧啶是DNA和RNA的主要组成部分之一。与健康细胞不同，癌细胞在不断分裂，需要合成新的DNA和RNA来支持新细胞的产生。研究人员发现，小细胞肺癌细胞具有出乎意料的脆弱性：尽管它们依赖嘧啶的可用性，但该合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远低于研究中研究的其他类型的癌细胞。通过抑制DHODH，他们发现小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶来满足需求。
当研究人员用DHODH抑制剂布雷基纳尔（Brequinar）处理小细胞肺癌肿瘤的基因工程小鼠模型时，肿瘤进展减慢，并且存活时间更长。对于小细胞肺癌肝转移灶（常见的转移部位），也观察到了相似的结果。
除小鼠模型研究外，研究人员还测试了四名患者的小细胞肺癌肿瘤模型，发现布雷奎纳对其中两个模型效果很好，其中一个对标准治疗方案（铂-依托泊苷）无效。
此前，对于那些一线治疗无效的小细胞肺癌患者，二线治疗选择非常有限。未来，这些患者有望拥有新的选择。
临床试验
布雷喹纳已被批准作为一种免疫抑制剂，并且有一些临床前研究表明，布雷喹纳和其他DHODH抑制剂可能对其他癌种有效。
据悉，研究者正计划将布雷奎纳作为小细胞肺癌疗法开展临床试验，进一步验证其安全性和有效性。
研究人员的下一步工作包括优化DHODH抑制剂的治疗效果，并将其与其他目前可用于小细胞肺癌的治疗方案（例如化疗和免疫疗法）相结合。为了帮助临床医生为患者量身定制治疗方案，研究人员还将确定相应的肿瘤生物标志物，并研究对这种疗法无反应的肿瘤耐药机制。
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