1937年抗战全面爆发后，中国国内出现了“亡国论”和“速胜论”的论调。有些人认为“战必败”“再战必亡”，也有些人幻想单纯依靠政府、军队和外援能迅速取胜。为了澄清人们思想上的混乱，坚定全国军民抗战的决心，指引全国人民正确开展抗战，毛泽东深感有必要对抗战十个月的经验“做个总结性的解释”。
《论持久战》发表之前，我党主要领导人的文章、谈话中，已经初步提出了“持久战”的思想观点。1936年7月，毛泽东同斯诺谈话时就已提出坚持持久抗战的各项方针。抗战初期，毛泽东指出：“最后胜负要在持久战中去解决。”1937年7月15日，朱德在《解放》周刊发表题为《实行对日抗战》的文章，指出对日作战将是一个持久而艰苦的抗战。1937年10月，刘少奇发表了《抗日游击战争中的若干基本问题》，明确提出要坚持长期的游击战争。周恩来在1938年1月7日发表的《怎样进行持久抗战》一文中，较为系统地回答了怎样进行持久抗战的问题。《论持久战》正是毛泽东在汲取中国共产党人集体智慧的基础上，经过深入研究和思考完成的一部历史性的著作。
全面抗战以来，毛泽东着重研读了克劳塞维茨等人的军事著作和大量马克思主义哲学著作，在延安组织了《战争论》研究小组。毛泽东将其丰富的革命实践经验升华为高度的理论概括。1938年5月26日到6月3日，毛泽东在延安抗战研究会上作了几次《论持久战》的长篇讲演。
《论持久战》演讲稿经过毛泽东整理修改后，先在延安油印出来在党内传阅。1938年7月1日，《论持久战》在延安《解放》第43、44期（合刊）正式刊出。此后，各根据地内印发了多种单行本。同时党中央决定向国统区发行。1938年7月25日，汉口新华日报馆出版了单行本，重庆、桂林、西安等地的新华日报馆，也相继出版了铅印订正本。
《论持久战》在国民党内引起了积极反响。傅作义将军不仅自己阅读，还令所属各部官兵阅读，并指示各部军政干部学校开展学习。卫立煌将军则让秘书找来《论持久战》陪他一起研读。白崇禧将军读完《论持久战》后，极为叹服，认为这是克敌制胜的最高战略方针，并向蒋介石推荐。在蒋介石的支持下，白崇禧把《论持久战》的精神概括为：“积小胜为大胜，以空间换时间。”同时在征得周恩来的同意后，以国民党军委会的名义通令全国，把《论持久战》作为全国抗战的指导思想。《论持久战》还被翻译成英文向海外发行，周恩来委托宋庆龄找人翻译，爱泼斯坦等参加了翻译工作，毛泽东专门为英译本写了序言，《论持久战》在海外同样得到了高度评价。