高明区的历史可以追溯至明成化十一年（1475），当时建县。中华人民共和国成立后，高明曾与鹤山县合并，称为高鹤县。1981年，高明恢复独立建制，设立为县级市。
1994年4月，民政部批准撤销高明县，设立高明市。2002年，国务院决定调整佛山市行政区划，撤销高明市，恢复设立为佛山市高明区，其行政区域包括原县级高明市的全部区域。
从1920年到1994年，高明县、市、区的乡级区划经历了多次变动。民国时期，高明县划分为6个区，后来合并为3个，泰和围在不同时期属于高要县，直到1951年底划归高明。建国初期，县区划调整频繁，农业合作社时期设4个区。1957年后，随着广东省撤销区建制，高明县变为15个乡，后合并为4个人民公社。1973年，高明片分为9个公社，1981年恢复为9个区，1984年增设高明镇，并进行了进一步的行政区划调整。
1994年，高明撤县建市，部分地区改为街道，如三洲、西安、荷城。2000年，高明市下辖3个街道和7个镇。2002年至2005年间，再次调整行政区划，撤销部分镇并设立新的杨和镇和更合镇，同时调整了荷城、明城、更楼等街道和镇的管辖范围。截至2005年底，佛山市高明区的行政架构为1个街道和3个镇。
具体行政区划如下：
高明区是佛山市五个行政辖区之一，地处广东省中部，珠江三角洲西翼，区域形状狭长，东西最长处达55公里，南北相距42公里，地势自西南向东北倾斜，东北最宽处42公里，大部分地区属冲积平原区，东北隔西江与佛山市南海区、佛山市三水区相望，南与鹤山市相邻，西南与云浮市新兴县相连，西北与高要市接壤，东距佛山市禅城区47公里，离广州市68公里，西上肇庆市64公里，距香港101海里，距澳门74海里。高明文化历史光辉灿烂，曾有过“文风甲端郡”、“彦硕辈出”的美誉。高明是“广佛同城”、“广佛肇经济圈”的重要组成部分。