1941年4月，希特勒预定对希腊和南斯拉夫动武。魏克斯上将的第二集团军辖一个坦克军（由两个坦克师和1个摩托化师编成）与3个步兵军（由6个步兵师和1个山地师编成），在南斯拉夫北部边界的施蒂里亚和匈牙利境内展开，任务是向贝尔格莱德方向进攻。
1941年4月10日，第二集团军发起进攻，部队迅速越过了南断拉夫与德国和匈牙利的边界，在向南推进的过程中肃清了德拉瓦河以北边界突出部的南斯拉夫军队。集中于匈牙利的德军坦克第四十六军以迅猛的冲击夺取了包尔奇地域德拉瓦河的一座大桥，为以后推进建立了桥头阵地。在魏克斯第二集团军的强力打击下，使由克罗地亚人编成的南斯拉夫军队第四、第七集团军惊慌失措发生了动乱。首先是第四集团军，接着是第七集团军开始瓦解并集体向德军投降（只有一部分不愿投降的部队向东南退过了乌纳河）。以致进攻的第一天，魏克斯的部队就抵达了萨格勒布。他的第二集团军西翼坦克第四十六军在由包尔奇地域推进到萨格勒布的同时，又于南斯拉夫军队退却部队和业已瓦解的军队之间开辟了通路，分别在4月11、12日在德拉瓦河以南地区向贝尔格莱德挺进，并于12日晚占领了贝尔格莱德。南斯拉夫统帅部指望南军在克罗地亚被打败和丢失了一些地区之后，能在科索沃、摩拉瓦河、萨瓦河守住一条防线，但这一计划已无法实现。奉魏克斯命令，德军一个坦克师已由萨格勒布突向萨拉热窝，德军的第二梯队把南斯拉夫军队残部逐过了萨瓦河，坦克第四十六军奉命在4月13日晚从贝尔格莱德以西地域向萨拉热窝转进，4月14日对在贝尔格莱德以南向东占领阵地的南斯拉夫第六集团军的侧翼和后方实施了深远突击。摩拉瓦河以东德军第十二集团军也已楔入了退却的南斯拉夫军队第五集团军的队形，战斗已接近尾声。南斯拉夫军队已陷入绝境，其陆军总司令西莫维奇将军于14日辞职。
4月15日，魏克斯第二集团军的坦克第四十六军进抵萨拉热窝市，从中央插入了南斯拉夫退却军队占领的地区。4月17日，南斯拉夫军队在德军数倍优势的压力下无条件投降。
1941年5月，魏克斯的第二集团军被配署给中央集团军群。
1941年6月22日，魏克斯指挥第二集团军参加入侵苏联的战争。7月9日，德军中央集团军群的第四和第九集团军在博克元帅指挥下把苏联元帅铁木辛哥的军事集团主力包围在明斯克附近歼灭后，7月10日第二集团军在魏克斯上将率领下抵达别列津纳河，并将原第四集团军的所属各军转隶过来。魏克斯的集团军同德军第二坦克集群的一个军受领了拔除苏军在德军中央和南方两个集团军群后方之间形成的一个大楔子的任务。8月9日展开战斗，魏克斯指挥部队由博布鲁伊斯克、克里切夫一线向克林齐、戈梅利地域实施突击，同时，坦克第二集群的那个军也由罗斯拉夫利向克林齐突击。经过数周的激战，这些地区的苏军遭到合围，并基本被歼。除了防守漠济里地域的苏军向东退走外，由17个步兵师、1个坦克师和5个骑兵师编成的两个苏联集团军都成了魏克斯的战利品，他俘虏了78000人，缴获下144辆坦克和700门火炮。魏克斯对自己的集团军在坦克部队支援下取得的这一战绩感到心满意足，这一战果也成为月底开始的基辅大交战的开端。
这时，自称为“野战统帅天才”的希特勒日益明显地干预部队的指挥，他命令中央集团军群尽量往南方多派军队，而要求该集团军群坚持据守原来位置，以抵御苏军的进攻。8月25日，南方集团军群的第十七集团军和坦克第一集群向前突进，直逼第聂伯河河岸；第六集团军从西面包围了基辅。魏克斯率第二集团军从戈梅利、新济布科夫一线向南进攻。在两个多星期里进行了艰苦的作战后，终于推进到杰斯纳河并强渡了该河。同时，古德里安的坦克第二集群的先遣队也向罗姆内地域挺进，合围圈基本形成。渡过杰斯纳河的魏克斯第二集团军继续南进，压缩合围圈。德军其他集团军也同时实施了强大攻势。两个星期的多次血战后，包围战在9月26日结束，德军大获全胜，全歼苏军约7个集团军，俘虏60多万人。
1941年10月2日，中央集团军群依照希特勒的命令夺取莫斯科，加入这个战役的第二集团军在魏克斯指挥下同第四集团军和坦克第四集团军（坦克第四集群的补给编制更改后的采用的新番号）一起发起进攻后在罗斯拉夫利两侧苏军防御中打开了一个又宽又深的突破口。魏克斯从西面对防守布良斯克两侧的苏军进行了猛烈的突击，并会同从东面迂回到苏军后方的坦克第二集团军，在10月14日合围了该地域的苏军。可是战果却没有魏克斯预想的那么大，苏军在猛烈的反突击中，有一部分部队从德军的薄弱地点破围而出。只有北面和南面的被围苏军在多次尝试突围失败后，分别于10月17日、20日投降。这一战绩也足以让帝国宣传部长戈培尔夸大宣扬。再加上在维亚济马地域的围歼胜利，戈培尔竟声称“战争的结局已定，俄国完蛋了”。可是德军向莫斯科的进攻战已为时太晚了，戈培尔的声明却又太早了。由于降雨和降雪，德军中央集团军群的进攻受阻。10月12月，气候日趋恶劣，致使疲惫不堪和饥寒交迫的德军部队停止了前进。
1941年12月19日，希特勒免去了布劳希奇元帅的陆军总司令之职，自己兼任该职。他严令禁止部队撤退。但严酷的现实使德军部队不可能执行希特勒的命令。在南面担任保障的魏克新第二集团军受到苏军反攻的巨大压力，被迫向西南退却到奥廖尔－库尔斯克一线，在这里他可以稍稍休整一下部队的实力。
1942年6月，希特勒下令实施对高加索、伏尔加河的强大攻势。他把南方集团军群分为两个集团军群：
－A集团军群：哈尔科夫以南，进攻高加索；
－B集团军群：辖第二集团军、第六集团军、坦克第四集团军，匈牙利第2军团，进攻伏尔加河沿岸的斯大林格勒。
希特勒对B集团军群司令博克元帅想先整顿战线再进攻的战役指挥表示不同意，并免去了他的职务。
1942年7月5日，魏克斯接任了B集团军群总司令。但希特勒保留了对第六集团军的直接指挥权。在魏克斯指挥下，B集团军群的第二集团军在沃罗涅日同苏军在顿河上展开了激战；位于B集团军群中央推进的坦克第四集团军及第六集团军各坦克部队在7月10日前进抵坎捷米罗夫卡地域，在新卡利特瓦和奥斯特罗戈日斯克之间进抵顿河、并在该河东岸建立了数个登陆场。不久，A集团军群的坦克第一集团军的南翼沿北顿涅茨河推进，夺取了米列罗沃地域。当时德军最高统帅部的战报宣布，苏军在顿河以西地区遭到了惨败。被俘人数达88689人；被缴获或击毁坦克1000辆和火炮1688门。
1942年7月中旬，魏克斯在坦克部队开始沿多方向进攻。坦克第四集团军以左翼沿顿河推进，前出到斯大林格勒以西的顿河大弯曲部，月底在不停顿的追击过程中进至卡拉奇和克列茨卡亚，在这里同苏军展开了激战；第六集团军坦克部队沿顿河右岸实施强行军推进。战役已进入决定性阶段，德军的行动看来好像再次取得了辉煌战果。
1942年7月底，魏克斯指挥第六集团军主力进抵顿河大弯曲部(它被迫将几个师留在顿河附近掩护自己的左翼)，坦克第四集团军与之会合后，粉碎了苏军的抵抗，各快速兵团挥师南下。在狭窄正面逼近苏军阵地的德军第六集团军与坦克第四集团军留下的那些师继续发展进攻已有困难，苏军的防御正不断增强。
1942年8月21日，德军在卡拉奇东北地域终于夺取了一个登陆场，魏克斯立即命令迅速向斯大林格勒突进，25日，德军进至该市西郊。接着在空军的强大支援下，斯大林格勒被德军从西面和北面包围。南面德军坦克第四集团军与罗马尼亚军队也已沿伏尔加河逼近。斯大林袼勒会战便于10月初开始了。持续了两个月的大战使斯大林格勒成了一片瓦砾场，在这个废墟的海洋中，德军士兵与苏军士兵在各自的坦克、自行火炮、喷火器、炮兵和俯冲轰炸机的支援下，用手榴弹和刺刀，由一幢房屋到另一幢房屋，由一个地下室到另一个地下室，由一堆瓦砾场到另一堆瓦砾场拼死厮杀。一些浴血鏖战的大兵工厂变成了要塞。苏军的防御者们利用废墟做掩蔽工事，进行着殊死抵抗。东岸苏军的强大炮兵为压制德军的进攻，进行了不间断的火力射击。每当德军轰炸机或炮兵炸毁在伏尔加河上架设的一两座舟桥时，许多坚强又辛劳的苏联人总会把它们修复。
这场会战确是两个敌对世界的搏斗象征。希特勒集中了自己最后的力量，他认为，为了获得决定性的战争结局，应该不阶任何代价完成自己面临的使命。他的那种无论如何要从斯大林手里夺占用其名字命名的城市的狂热心理，压倒了是否值得夺取该市能在军事或政治上带来什么好处的冷静分析。
希特勒不顾一切地命令第六集团军实施旨在夺取斯大林格勒的大规模进攻。他认为只要一个强大的突击集群就足可以做这件事，所以只从德国和顿河战线的预备队中空运了5个工兵营去加强进攻部队。10月17日开始的城市攻坚战，德军曾取得了较大进展。在北部，已挺进到伏尔加河，几乎瘫痪了苏军在河上的交通。但是苏军仍控制着城市的一部分，并严重消耗了德军。有些德军部队人数锐减到不到编制人数的四分之一，兵器损失也很惨重。魏克斯多次要求补给而均无所获，致使第六集团军无力完成进攻任务。
魏克斯面对进展不利的战局，不可能消灭苏军的事实越明显而越发严重，部队过分延伸，两翼无足够的兵力作掩护；进攻力量过于分散使用，导致兵力更加薄弱。魏克斯将他的这种忧虑报告了陆军总参谋部，陆军总参谋长哈尔德上将对苏军的能力和德军的现状进行了十分细致的判断后，证明魏克斯的忧虑是有道理的，并以这些见解和观察结果为依据向希特勒提出了报告。不能忍受怀疑和警告的希特勒，竟然把哈尔德撤了职。
魏克斯还认为德国的盟军战斗力太弱，并强调指出它们缺少反坦克武器，没有现代化的重型火炮，由于通信工具不足和人员素养差，无法实施突然的密集射击，不能阻止苏军的大规模冲击。这些罗马尼亚、意大利、匈牙利军队无论从技术兵器、战斗经验和战斗素养，还有战术上都远比苏军逊色。加之原来配置在它们后方的德军预备队大多已调往斯大林格勒，致使他们的顿河战线根本扼守不住，在苏军大举进攻时，它们无法支持。他建议放弃高加索和伏尔加河，缩短不稳定的战线。但这个建议希特勒不肯接受。苏军正是从这些薄弱地段完成了突破，于11月23日像铁钳一样合围了德军第六集团军。
1943年1月，苏军进攻的矛头指向了顿河防线德军B集团军群的第二集团军和匈牙利第二集团军。在过去的几个月中，魏克斯为了在被突破的地段和新地区恢复态势，建立了起自斯大林格勒的防御，消耗了许多师和预备队，特别是反坦克部队于如此宽的正面上，扼守的兵力明显太弱。他还在匈牙利集团军后面配置了德军一个步兵军，该军辖两个师，任务是制止苏军突破匈军的防御。1月14日，苏军的进攻立即使意大利集团军在新卡利特瓦以南和匈牙利集团军在科罗托亚克西侧的正面上获得了突破，并马上利用对匈军防御的突破向西推进，同时在由南面沿顿河推进过程中，击溃了突破地段以北的匈军部队。匈军无法支持，在苏军的猛攻下仓皇向西和向北逃窜。德军的预备队也无能为力，只得跟着退却。
由于苏军向北面和西北面的推进，德军第二集团军已陷入极危险境地。11月20日，当苏军沿顿河向北进逼匈军左翼师的时候，魏克斯严令这些部队坚决守住阵地，同时命令德军第二集团军的部队紧急赶去增援，双方在沃罗涅日西南地域展开了激战。德匈军队扼守防御阵地整整一个星期，终于被苏军突破。这一正面彻底崩溃已无可怀疑了，而且，由于苏军还突破了意大利第八集团军的正面，形成的大缺口便再也无法封闭。魏克斯清楚德军第二集团军深远的南翼已经完全暴露，北翼则在任何时候都可能遭到苏军优势兵力的冲击。而苏军的进攻已大大向西发展，对德军第二集团军构成了合围的危险。苏军为实施包围，正不停顿地向前推进，显然想夺取沃罗涅日以西80公里处的道路枢纽戈尔舍奇诺耶，同时由利夫内、叶列茨地域向卡斯托尔诺耶方向对德军北翼实施突击。只有立即退却才能保障自己的部队两翼和避开合围。他的请求终于得到了获准，于是他命令立即放弃由3个师扼守的拥有大量粮草的沃罗涅日基地、缩短战线。但这已经有些迟了，战事发展极迅猛，德军第二集团军周围的合围圈即将合拢。苏军坦克已到达戈尔舍奇诺耶，利夫内、叶列茨地域也遭到苏军在预料中的进攻，德军第二集团军北翼防御被突破，苏军坦克先遣部队已进至卡斯托尔诺耶。德军第二集团军的两条退路都被切断，共有5个师编成的两个步兵军遭到合围。
“只有突围才能获救”，魏克斯自作决断下令突围，德军第二集团军奉命以一部兵力经卡斯托尔诺耶退却，主力则退至戈尔舍奇诺耶。退却开始，德军在大威力火炮和迫击炮的掩护下发起了反冲击。1月30日中午德军在戈尔舍奇诺耶以东突破了合围圈，到2月4日，突围的德军部队又开到了旧奥斯科尔，同正抗击苏军进攻的防御部队会师。而德军坦克第二十四军和意大利山地步兵军在罗索什西北地域与新卡利特瓦以南的苏军合围中遭到了惨重伤亡，疲惫不堪的在1月31日到达瓦卢伊基地域。
