关于这首诗的寓意，历来解释纷纭，莫衷一是。
一说：剑南节度使严武欲加害于房、杜甫，这首诗系为担心房、杜安危而作。此说出自唐末范摅所著《云溪友议》一书，为《新唐书·严武传》所采用，但不足信。按：严武镇蜀共两次，时间都不长。第一次自肃宗上元二年(761)冬至宝应元年(762)夏，如真有此事，则当发生在此期间，但除范说外，没有其他史料可以证明这一点，从杜甫这期间的诗作中也找不到佐证。至于第二次镇蜀，已在代宗广德二年(764)之后，这时李白已经故去(房亦病卒)，如真有此事，也跟李白无关了。
一说：为讽刺章仇(Zhāng Qiú，复姓)兼琼而作。此说出自宋沈括《梦溪笔谈》，也缺乏根据。按：章仇兼琼在唐玄宗开元二十七年(739)至天宝五载(746)期间曾任剑南节度使，是个善于媚上取宠的人，没有反叛中央朝廷的行径。
一说：为讽谏唐玄宗在安史之乱中幸蜀而作。此说出自元萧士(yūn)《分类补注李太白集》的注语中，其说甚详，各句均依此作了解释。主要之点是，仿杜甫《北征》中以“君”称唐肃宗(如“恐君有遗失”“君诚中兴主”)之例，认为这首诗中“问君西游”的“君”指的是唐玄宗。这就纯属臆测了。
明人胡震亨在《李诗通》中对以上三说曾予批驳，且自创新说云：
“兼琼在蜀，无据险跋扈之迹可当斯语(按：指‘所守或匪亲，化为狼与豺’而言)。而严武出镇在至德(唐肃宗第一个年号)后，玄宗幸蜀在天宝末，与此诗见赏贺监(指贺知章)，在天宝初者，年岁亦皆不合。则此数说似并属揣摩。愚谓《蜀道难》自是古相和歌曲，梁、陈间拟者不乏，讵必尽有为而作?白蜀人，自为蜀咏耳。言其险，更著其戒，如云‘所守或匪亲，化为狼与豺’。风人之义远矣。必求一人一时之事以实之，不几失之凿乎?”
我们认为胡震亨的说法很有道理，“言其险，更著其戒”七字尤其下得精确，如据文直解并联系安史之乱前后蜀地动乱频仍的情形，就可以看出诗人的用意很可能正是这样。跟那些用“一人一时之事”来解诗的做法相比，胡的见解确实高明得多。
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