伊土战争第二时期从1578年起，延续近半个世纪。土耳其乘伊朗萨菲王朝内讧之机再次进攻伊朗。1578年，拥有克里木诸可汗强大军队支持土军撕毁1555年和约，开进外高加索境内，占领南格鲁吉亚的部分土地。8月10日，伊朗沙赫军队在彻尔德尔附近被击溃，土军侵入东格鲁吉亚和东亚美尼亚，尔后进入北阿塞拜疆并占领希尔万。1579年起，土军同克里木可汗军队(10万人)联合作战，夺取整个阿塞拜疆和伊朗西部地区。
阿拔斯一世被迫1590年3月，同奥斯曼土耳其帝国签订了屈辱性的《伊斯坦布尔和约》。根据条约，伊朗几乎把整个外高加索和卢里斯坦、库尔德斯坦大部领土都割让给了奥斯曼帝国。
16、17世纪之交，阿拔斯一世纪进行了军事改革，组建了一支由火枪兵军(1.2万人)和骑兵军(1万人)组成的常备军，成立炮兵教练场和炮兵部队。大力扩军之后，阿拔斯一世的军队达到30万人。为准备对奥斯曼土耳其的战争，争取主动地位，伊朗还同土耳其的敌人俄国和欧洲一些国家建立了外交关系。1602年，阿拔斯一改一个世纪以来的被动防御地位，第一次主动对土耳其发动了战争。由于军队体制没有作出相应改革，土耳其面对伊朗的攻势有些力不能支。1603~1604年，伊军在苏菲安附近的数次交战中打败了土军，攻占并洗劫了大不里士、纳希切凡等城市，把30余万亚美尼亚人迁往伊朗境内。1602~1612的10年战争，伊朗大获全胜，1613年11月签订的《伊斯坦布尔和约》肯定了伊朗的全部成果。
土耳其对该条约心怀不满，遂于1616年对伊朗采取报复行动，但在3年的战争中再遭败绩，1618年的《萨拉卜和约》重申了《伊斯坦布尔和约》的内容。伊朗乘战争获胜之机大大扩展了自己的领土，遂准备进行新的战争。1623年，伊朗军队入侵阿拉伯拉克，引发了1623~1639年战争。阿拔斯一世趁伊拉克人民反对土耳其苏丹穆斯塔法一世统治举行起义之机，兴兵攻占巴格达，继之占领了整个阿拉伯伊拉克。
苏丹穆斯塔法四世在位期间(1623~1640年)，1625年，土耳其占领了阿哈尔齐赫，从伊朗手中夺得了萨姆茨赫-萨塔巴戈公国，并将它变为自己的一个省。土军还进犯了亚美尼亚和阿塞拜疆，占领了北美索不达米亚和摩苏尔，但围攻巴格达9个月未能成功。1630年，土军转战外高加索和伊朗西部，洗劫哈马丹城，全城居民均遭屠杀。1639年5月，伊土签订《席林堡(佐哈布)条约》。伊土边界保持现状，但阿拉伯伊拉克划归土耳其。